点击右上角微信好友

朋友圈

请使用浏览器分享功能进行分享

正在阅读:FGFR4小分子抑制剂研究概述
首页> 科普频道> 食品·健康 > 正文

FGFR4小分子抑制剂研究概述

来源:光明网2021-05-19 18:31

调查问题加载中,请稍候。
若长时间无响应,请刷新本页面

  成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)在人类胚胎发生、血管生成、细胞增殖和分化中起重要作用,随着FGFRs的异常活化,FGF/FGFRs信号通路几乎参与所有恶性肿瘤的发生和发展。FGF19与其受体FGFR4的过表达,通过激活无数下游信号通路,调控细胞的生存、增殖、侵袭和迁移等,诱发癌变。

  在人类肝癌标本中,发现异常表达的FGF19和FGFR4与不良预后相关,过表达的FGF19参与肝癌的发展。在小鼠实验中,过表达的FGF19促进肝细胞增殖,导致肝细胞发育不良,诱发肝癌。使用FGFR4单克隆抗体,能抑制过表达FGF19小鼠中肝癌的形成和发展。近年来的研究中,通过阐述FGF19/FGFR4信号通路在肝癌中的关键作用,及其相关的分子靶向治疗,使得干扰FGF19/FGFR4信号通路成为一种治疗肝癌的新策略。

FGFR4小分子抑制剂研究概述

  图片来源:Front.Cell Dev. Biol., 20 February 2020| https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00095

  实验证明,FGFR4多种疾病是有相关性的。FGFR4基因的表达抑制乳腺癌细胞克隆株的细胞凋亡,而阻断FGFR4基因的表达则出现相反的结果。Crose等的研究发现横纹肌肉瘤患者中有7%~8%的FGFR4激酶域活性在K535和E550两个位点有持续激活的突变,通过活化STAT3途径下游的信号通路,使其磷酸化AKT和EPK的能力下降,使肿瘤的侵袭性增加。Shimada等的研究发现,有三分之一的食管鳞状细胞癌患者有FGFR4的异常表达,而Zhou等的研究也显示80%以上的恶性外周神经鞘瘤患者中出现FGFR4的过表达,两者均提示患者的生存期缩短、预后不良。

  FGFR4基因在胃癌、卵巢浆液性癌、结直肠腺癌中的过表达而呈现出较高侵袭性,抑制FGFR4基因的信号通路则可显著降低肿瘤的侵袭性,这提示FGFR4可作为肿瘤的潜在治疗靶标。Hagel等在对肝癌患者预后的研究中发现,大约30%的肝癌患者中有FGFR4基因异常高表达,且预后比较差。近年来的研究中,通过阐述FGFR4信号通路在肝癌中的关键作用及其相关的分子靶向治疗,使得干扰FGFR4信号通路成为一种治疗肝癌的新策略。小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性,阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为pan-FGFR抑制剂和FGFR4特异性小分子抑制剂。

  从FGFR抑制剂毒副反应方面来看,由于缺乏选择性的pan-FGFR激酶抑制剂因脱靶而导致高磷酸盐血症、指甲脱离、脱发、黏膜炎、味觉障碍和黏膜干燥、结膜炎、角膜炎、眼睛干燥、无症状视网膜色素层剥离、骨关节疼痛、肌痛等不良反应,限制其临床应用。为了提高小分子抑制剂对FGFR4激酶域的选择性并减少不良反应,许多公司布局研发FGFR4选择性抑制剂。

  SY-4798是首药控股自主研发的具有完全知识产权和全新化合物结构的新一代选择性FGFR4小分子抑制剂,综合临床前系统的药理学、药代动力学、毒理学研究结果,可以确认SY-4798是一个高活性的选择性FGFR4小分子抑制剂。肝癌在中国属于高发癌种,约占全球发病率的50%,且目前治疗方法不甚理想,存在严重临床未满足需求。目前,国内外尚无针对FGFR4靶点的药物上市。

  目前,我院正在进行“一项评价FGFR4酪氨酸激酶选择性抑制剂SY-4798在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和有效性的I期研究”,研究已获得国家药品监督管理局(NMPA)及本院伦理委员会的批准。研究分两个阶段,剂量递增阶段入组晚期实体瘤患者(优先入肝细胞癌(HCC)患者),剂量扩展阶段入组FGF19阳性的HCC及其他肿瘤。 (李进医生团队供稿,李进教授系同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任、亚洲肿瘤联盟主席、中国临床肿瘤学会前理事长)

[ 责编:战钊 ]
阅读剩余全文(

相关阅读

您此时的心情

光明云投
新闻表情排行 /
  • 开心
     
    0
  • 难过
     
    0
  • 点赞
     
    0
  • 飘过
     
    0

视觉焦点

  • 山东荣成:牡蛎迎丰收

  • 安徽淮北:校园科技节 感受科技魅力

独家策划

推荐阅读
由于轴子暗物质信号极其微弱,经典磁场干扰可能成为高灵敏识别轴子信号的巨大挑战。
2024-11-12 09:09
该项目位于福建东山县杏陈镇、前楼镇海域,该地区多年平均日照时间为2204小时,太阳能资源丰富,年平均风速5.2米/秒、最大风速可达48米/秒。
2024-11-12 09:09
在“夸父”设施园区,有数座单体建筑(科研厂房),它们都是聚变堆主机关键系统的子系统,每个科研厂房里都有多个系统正在建设和运行。
2024-11-12 09:08
未来,核聚变能将在人类的能源系统中占据非常大的比重,来自核聚变的清洁、持久且便宜的电能会走进千家万户。
2024-11-12 09:06
非编码RNA可能成为未来癌症诊疗的新指标和新靶点,其独特的细胞类型特异性表达也为实现个性化医疗提供了可能。
2024-11-12 09:05
11月11日,空军八一飞行表演队和空军航空大学“红鹰”飞行表演队展翅珠海,以独特的方式庆祝中国人民解放军空军成立75周年。
2024-11-12 09:06
在华南师范大学教育信息技术学院教授钟柏昌看来,用信息化手段为水火箭这类跨学科教学项目“赋能”,是开展科普教学创新的有效尝试。
2024-11-11 09:39
今年的滑雪季即将到来,全国冰雪资源何处多?日前,中国气象局公共气象服务中心综合多种气象指标发布了冰雪资源数据,为滑雪爱好者和滑雪场经营者打造了一把“冰雪资源量尺”。
2024-11-11 04:05
受今年第22号台风“银杏”影响,预计11月11日至12日,海南省中部及东南部将有中到大雨,万泉河、昌化江及沿海部分河流将出现小幅涨水过程。
2024-11-11 04:05
这一研究成果区分了BLA向同侧和对侧大脑半球投射在情绪和相关记忆形成中的不同作用,发现了BLA到对侧NAc神经投射在编码负性情绪和引发逃避行为中的关键作用,揭示了跨脑半球神经连接的一个重要功能。
2024-11-11 04:05
当前,新一轮科技革命和产业变革与大国间竞争形成叠加态势,我国发展进入战略机遇与风险挑战并存的时期。
2024-11-11 04:05
收获时节,走进浦城县仙阳镇的谢华安院士工作站,种粮大户钟安森没有下田,而是在大屏幕前查看农田的各项数据。
2024-11-11 04:05
11月4日,科学技术普及法修订草案首次提请全国人大常委会会议审议,这是科学技术普及法自2002年公布施行以来的首次修订。
2024-11-08 09:59
为了种出茁壮可口的生菜,这群来自中国农业大学、上海交通大学、上海农科院、北京市农业技术推广站等高校院所的年轻人使出浑身解数。最终,产量高、品质好、能耗低、花费少的队伍将会胜出。
2024-11-08 09:57
中国工程院院士、北京理工大学教授张军团队首创片上光谱复用感知架构,自主研制了全球首款百通道百万像素高光谱实时成像器件,光能利用率创造世界纪录。
2024-11-08 09:55
11月6日,中国科学院科技成果转化“融合点”行动首场活动在北京中关村国际创新中心举办。该活动以“焊牢科技与产业融合点,培育发展新质生产力”为主题,旨在通过供需精准对接,加速科技成果转化应用。
2024-11-08 09:55
北京时间11月6日8时50分,正在执行中国第41次南极考察任务的“雪龙2”号穿越赤道进入南半球。
2024-11-08 09:53
国家重大科技基础设施“先进阿秒激光设施(西安部分)”建设正式启动。该设施由中国科学院西安光学精密机械研究所承担建设,建设周期5年。
2024-11-07 03:50
近邻宜居行星巡天计划(以下简称“CHES计划”)观测策略日前在国际期刊《天文学杂志》发表。研究人员还模拟了目标恒星HD 88230周围宜居带存在一颗类地行星的情形,并进行了仿真观测与数据拟合。
2024-11-07 09:51
中国科学院大连化学物理研究所研究员吴凯丰、副研究员杨阳团队制备了具有优异光学性能的低毒性蓝光胶体量子点,并以其溶液为光增益介质,实现了高度稳定的液体激光输出。
2024-11-07 09:50
加载更多