抗生素耐药了，科学家想了什么新办法？

　　抗生素耐药，早已不是新闻。世界卫生组织警告，照这个趋势，到2050年每年会有1000万人死于耐药菌感染，差不多每3秒一人。老抗生素一个接一个失效——抗生素，真的走到头了吗？

　　山东第一医科大学临床与基础医学院研究员、中国免疫学会青年工作委员会委员李冰清，研究细菌十几年，最大的感受是：细菌根本不是课本里“结构简单、低等”的模样。它体积小、进化快，尤其擅长适应环境。当免疫系统与抗生素双重追杀降临，它能想出千奇百怪的办法逃逸，千方百计活下去。

　　“只要你杀不死我，我就进化得更强大。”李冰清说，细菌产生抗生素耐受、超级细菌的出现，本质上都是适应环境的结果。越是硬碰硬地“杀”，细菌越容易进化出耐药性，传统抗生素才日益吃力。科学家必须找到全新的思路。

　　在揭示沙门菌突破人体屏障的新策略后，李冰清团队提出了一条不同的路径：不去执着于杀死细菌，而是去没收它的“作案工具”，让它无法进入人体，也就无法致病。

　　“我们不去执着于杀死细菌，而是去没收它的作案工具，让它没办法再进入我们人体，也就没办法让我们得病了。”李冰清介绍，具体分两步走：先用先进的蛋白质结构解析方法，在原子层面把相关蛋白的三维结构看清楚——通俗地说，就是看清细菌这些“作案工具”长什么样；再借助人工智能，从上百万个小分子化合物库中筛选出能破坏这些结构的小分子，也就是计算机模拟药物筛选。团队目前已筛到几个抑制剂，正在做功能验证，未来有望通过抑制沙门菌入侵宿主来预防感染。

　　在厘清细菌休眠机制后，团队还同步推进另一件事：解析YdiU与YdiV这两个“睡眠开关”蛋白的三维结构，并用人工智能筛选能干扰其功能的候选药物，未来与抗生素联合使用——先把睡眠开关卡住，让细菌装不了死，再让抗生素收尾。

　　从看清“作案工具”到卡住“睡眠开关”，结构生物学与人工智能正拧成一股绳，指向绕开耐药的下一代抗感染武器。而更前沿的突破口，还藏在细菌的“暗物质”里。下一集，揭开下一代抗感染钥匙。

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