原文作者：Carina Storrs

　　翻译：普林格·自然上海办公室

　　在孟加拉国进行的一项史无前例的研究可以向世人展示，营养不良、落后的卫生条件以及其他不利因素是如何在儿童发育过程中留下印迹的。

　　在20世纪60年代末，一支科研团队开始为危地马拉有幼童的乡村家庭提供营养补充剂。他们想要测试这样一个假设：在生命早期为儿童提供充足的蛋白质可以降低生长发育迟缓的发生率。

　　事实确实如他们所料。那些接受了营养补充剂的儿童比对照组的儿童要高1-2厘米。但是营养补充剂带来的好处不只这一点。接受了营养补充剂的儿童长成青少年时，他们在阅读和知识测试上的分数也更高。研究人员在本世纪初回到当地调研回访时发现，那些在3岁前接受了营养补充剂的女性受教育的年限也更长，男性则拥有更高的收入。

　　埃默里大学母婴营养专家Reynaldo Martorell认为：“如果没有随访研究，这个研究恐怕早就被遗忘了。”该随访研究是由他领导的。他表示，这些研究成果让世界银行一类的金融机构开始考虑将早期营养干预作为人类健康的长期投资。

　　继危地马拉研究之后，在全世界范围内（巴西、秘鲁、牙买加、菲律宾、肯尼亚、津巴布韦）开展的许多研究都发现，生长发育迟缓或生长发育不良的孩子的认知测试成绩更低、学业表现也更糟糕。

　　这样的一幅画卷在我们面前徐徐展开：生命早期的生长发育迟缓是生长环境恶劣（如营养不良、腹泻相关疾病经常发作）的标志，也能够预测未来的智力缺陷以及死亡率。全世界大约有1.6亿儿童生长发育迟缓，但并不是所有生长发育迟缓的儿童都没有好结局。现在研究者正在试图厘清生长发育和神经发育之间的关系。营养不良是罪魁祸首吗？情感忽视、传染病和其他不利因素呢？

　　Shahria Hafiz Kakon战斗在这个研究领域的前线，她想要在孟加拉国达卡的贫民窟里找到这些问题的答案。在达卡的贫民窟里，大约40%的儿童在2岁时生长发育迟缓。作为国际腹泻病研究中心孟加拉国分部（International Centre for Diarrhoeal Disease Research，ICDDR，B）的医疗官，她主持着世界首个对生长发育迟缓儿童进行脑成像的研究。Kakon表示：“在孟加拉国做脑成像研究是一个很新奇的想法。”

　　这项受比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的研究在其他方面也有独到之处。这是全世界首批调查发展中国家婴儿和幼童大脑对逆境的反应的研究之一，有望为幼儿发展和认知表现提供重要的基准信息。

　　Kakon和同事已对一些2、3个月大的儿童进行了核磁共振成像（MRI），他们识别出了生长发育迟缓儿童比一般儿童更小的脑区。他们也采用了其他研究手段，如脑电图（EEG）。

　　美国杨百翰大学的健康学家Benjamin Crookston 表示：“脑成像技术或许真的能派上用场。”他领导了一些在秘鲁和其他低收入国家做的研究，这些研究发现了生长发育不良和认知能力落后之间的关系。

　　生长发育迟缓的长期阴影

　　2006年，世界卫生组织（WHO）报告了一项测量儿童的身高体重的详尽研究，该研究的对象是巴西、加纳、印度、挪威、阿曼和美国的5岁及以下幼童及婴儿。该研究显示，全世界健康且营养充足的儿童都遵循着非常相似的生长轨迹，这条轨迹为非典型生长划定了基准线。WHO确定的生长发育迟缓的定义是，身高位于该年龄身高中位数的2个标准差以下。这样的差异看起来似乎不明显。6个月大的时候，女婴的身高如果只有61厘米，那么她就会被认为生长发育迟缓，而实际上她的身高和中位数仅差5厘米不到。

　　这些基准有助于提高大众对生长发育迟缓的意识。在许多国家，超过30%的5岁以下儿童生长发育迟缓。而在孟加拉国、印度、危地马拉和尼日利亚，这个数字超过了40%。2012年，由于越来越多的研究者就生长发育迟缓的效应达成了一致认识，WHO承诺到2025年将生长发育迟缓的5岁以下儿童的数量减少40%。

　　虽然官员们开始行动了起来，但研究人员发现，在识别生长发育迟缓相关问题方面，不同的研究方案间存在巨大的鸿沟。许多大脑发展研究依赖记忆、言语以及其他认知功能测试，而这些测试并不适用于幼童。明尼苏达大学儿科医生、儿童心理学家 Michael Georgieff表示，“婴儿的行为谱比较小。”如果家长和医生等到孩子上学了才发现他们和别人不一样得话，那时干预就太迟了。

　　这就是Kakon 的研究想要填补的空白。按照西方标准，只有1米63的她并不是高个，但在她所在的这个由公寓改造而成的达卡小诊所里，她可以俯视大多数女同事。不久前的一天早上，她去探望一位在半夜给她打电话的母亲，因为她的儿子发烧了。在对男童进行检查之前，Kakon例行询问了她的家庭状况、孩子在学校的表现。许多家长尊称Kakon为apa，在孟加拉语里是大姐的意思。

　　大约五年前，盖茨基金会开始对追踪逆境中的儿童，尤其是生长发育迟缓和营养不良儿童的大脑发育产生了兴趣。盖茨基金会一直在研究儿童对Kakon诊所疫苗的反应。当地儿童生长发育迟缓的高发，以及Kakon团队和研究参与者的亲密联系是促成这项研究的动因。

　　为了让研究起步，盖茨基金会为达卡的团队和哈佛医学院、波士顿儿童医院儿科神经学家Charles Nelson牵线搭桥。Nelson是脑成像和儿童期逆境领域的专家。2000年，他开始追踪研究在罗马尼亚孤儿院的严酷环境中长大的儿童。虽然孤儿院为这些儿童提供了温饱，但这些孩子没有得到认知刺激、社会交往或是情感支持。其中的许多人被长期的认知问题所困扰。

　　Nelson 的研究发现，这些孤儿的大脑中留下了被忽视的印迹。MRI数据显示，和那些由亲生父母养大的孩子相比，在8岁时这些孤儿脑中和注意以及语言相关的白质和灰质区域更小。一些在幼儿时期离开孤儿院被收养的孩子的缺陷则少一些。

　　达卡研究中的儿童则有着截然不同的成长经历。他们的周围充满着声音和视觉刺激，他们也常常和一大家子人住在逼仄的环境里。Nelson认为，这些孩子是“那些一整天都躺在婴儿床里盯着白色天花板的孤儿的反面。”

　　不过，孟加拉国的孩子的确面临着营养不足和卫生条件差的问题。研究人员此前从未探索过这些环境因素对大脑发展的影响。有一些研究曾对那些在贫困中长大的儿童进行脑成像。贫困和生长发育迟缓一样，都意味着营养不足。但是这些研究主要关注的是高收入地区（如美国、欧洲和澳大利亚）的孩子。Nelson表示，不管这些研究中的孩子有多穷，他们中的大多数还是能够吃到一些有营养的食物、喝到一点干净的水，也能用得上抽水马桶。而在达卡贫民窟生活的孩子就在敞开的下水道附近居住和玩耍。“世界上还有许多地方的孩子和达卡的儿童一样，”他说，“我们以前对他们的大脑一无所知。”

　　逆境留下的印记

　　在2015年初，Nelson 的团队以及孟加拉国的研究者把达卡的简陋诊所改装成了尖端实验室。为了安置EEG设备，他们必须要找到一个墙上没有安电线、室内没装空调的房间，因为电线和空调会干扰设备检测脑活动的能力。

　　研究人员还为功能性近红外光谱仪（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）设置了一个房间。在这个房间里，孩子们要戴着一个装有传感器的头带，这些传感器可以测量脑血流。通过这个技术获得的脑活动信息和功能性磁共振成像（fMRI）差不离，但是fNIRS的设备不大，在测试时孩子们也不需要一动不动。20世纪90年代末的婴儿研究就开始使用fNIRS了，现在在那些低收入的地区这种技术使用得越来越多。

　　研究人员也在诊所附近的一个医院里做MRI。到目前为止，他们已经扫描了12个2-3个月大的婴儿，这些孩子均生长发育迟缓。和罗马尼亚孤儿以及发达国家的贫困儿童类似，这些孩子的灰质体积比其他20个生长发育正常的婴儿要小。Nelson说，在这样年幼的孩子身上看见这样的差异“真是太糟糕了”。现在并不知道这些婴儿的哪些脑区受到了影响，但是较少的灰质意味着当他们6个月大时，他们的语言以及视觉记忆测试的分数会比正常孩子低。

　　在达卡研究中，大约有130个孩子在36个月大的时候做了fNIRS。研究人员发现，那些生长发育迟缓，或者遭遇了其他问题的儿童的大脑活动模式和一般的孩子有明显的区别。孩子的个子越矮，他们对于非社会性的图像和声音刺激（如卡车）的大脑活动响应就越多。个子较高的儿童则对社会性刺激（如女性面部）的响应更多。Nelson认为，这可能说明生长发育迟缓儿童对特定任务的脑区分化有延迟。

　　EEG的数据显示，生长发育迟缓儿童的脑电活动更强，而一系列脑波表明他们的不同脑区参与了问题解决并互相交流。这令研究者感到意外，因为在一般研究中，孤儿和贫困儿童的大脑活动是被抑制的。研究间的差异可能和不同的逆境种类有关，达卡的儿童要面对的是食物短缺、感染，以及有高抑郁风险的母亲。

　　Nelson的团队想要排查出让达卡儿童产生不同大脑活动的关键逆境因素。EEG测试中更强的脑电信号与血液中更多的炎症标志物密切相关，这说明他们的肠道中可能有更多病原体。

　　在对更多的儿童进行测试后，如果这个现象依旧站得住脚，那么这就说明改善卫生状况、减少胃肠道感染是非常重要的。母亲的抑郁也可能和儿童大脑发育高度相关，如果是这种情况，那么帮助母亲克服抑郁与给孩子提供良好的营养的重要性是不相上下的。Nelson说，“我们还不知道到底是什么原因。”

　　那些在36个月大时接受测试的儿童现在已经差不多有5岁了，研究者们正准备给他们做随访测试。Nelson表示，随访研究能够让研究者看一看，这些孩子是否沿着相同的大脑发展轨迹发展。他们将会让这些5岁的孩子做智商和入学准备测试，这些测试可以评估幼年的测量结果是否能预测学业表现。

　　更好的基线

　　这些研究的一大挑战在于，研究人员还不清楚正常的大脑发育轨迹是怎样的。在达卡研究开始前几年，一支英国和冈比亚的研究团队开始准备为冈比亚乡村地区的2岁以下儿童做EEG和fNIRS测试。这项研究也受到盖茨基金会资助。

　　和达卡研究类似，这些研究者也想分析大脑发展和一系列因素（包括营养以及亲子交互）间的关系。另外，他们还想定义儿童脑功能发展的标准轨迹。

　　盖茨基金会顾问、俄勒冈州卫生科学大学的儿科神经学家Daniel Marks表示，盖茨基金会和美国国立卫生研究院（NIH）都在竭力促进绘制正常大脑发展全貌的研究，“这可以反映问题的紧迫性。”

　　盖茨基金会的发现与转化医学项目部副主任 Jeff Murray表示，达卡研究的一大愿景以及盖茨基金会的资助动机之一在于，这项研究有望找到预示着未来人生逆境的婴儿大脑的特征，也可以用这些模式来判断干预措施是否有效。

　　Martorell认为，任何干预可能都要包括营养供给。他和同事对危地马拉村民做了另一项随访研究，他们想知道，在7岁前接受了蛋白质补充剂的村民在40年后罹患心脏病和糖尿病的可能性是否更低。Martorell认为，想要预防生长发育迟缓或者促进正常认知发展，仅靠营养可能是不够的。到目前为止，最成功的营养干预已经帮助战胜了大约三分之一的典型身高不足。但是这类干预计划非常昂贵。以危地马拉研究为例，研究者们建立了一些特殊的中心为当地人提供营养补充剂。

　　不论如何，研究者们正在奋力改善干预手段。参与了孟加拉国疫苗研究的一个团队打算在孕妇身上测试补充剂的影响，他们希望能够增加婴儿出生时的体重，并让他们在生命的头两年里处在正常的发育轨道上。ICDDR的营养与临床服务高级主任Tahmeed Ahmed正在计划一项试验，他想要为孟加拉国12到18个月大的婴儿提供食物（如香蕉和鹰嘴豆），以促进肠道有益菌的生长。有益菌群能够增强肠道抗感染的能力，肠道感染会妨碍营养物质的吸收，并会提高身体的炎症反应。

　　这些研究的宗旨不是为了判断儿童是否生长发育迟缓、大脑发育是否良好，而是为了关照他们未来的人生。类似达卡的研究将能帮助研究者确定干预是否宜早不宜迟。Murray表示，“如果你要等孩子长到25岁才能知道他们能不能找到工作，那么每项研究可能都需要做25年。”

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